产品介绍
肿瘤突变负荷 (tumor mutation burden, TMB)指为每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。自从CheckMate系列临床研究结果中展现了TMB与免疫疗法疗效间的强相关性,TMB成为了免疫治疗疗效预测的新选择。目前,已在小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、肾癌等多种实体瘤已经开展了以TMB作为标志物的临床研究(表1)。 微卫星不稳定性 (microsatellite instability, MSI) 是指与正常组织相比,在肿瘤中某一基因组位置的微卫星位点由于重复单位长度的任何改变,出现新微卫星等位基因的现象。MSI最早发现于结直肠癌。目前,日本批准了Promega MSI作为Keytruda的伴随诊断检测方法,该方法针对7个MSI位点进行多重荧光PCR检测。
案例介绍
CheckMate 227临床研究中,共1739例患者参与,其中1649例患者使用FoundationOne CDx试剂盒进行TMB检测,1004例患者得到TMB的有效分析结果,444例患者TMB≥10mut/Mb,其中139例患者进行Nivolumab联合Ipilimumab治疗,160例患者进行化疗(图1)。
研究结果显示,其中TMB≥10mut/Mb的患者,Nivolumab联合Ipilimumab的无进展生存期明显长于化疗。Nivolumab联合Ipilimumab1年无进展生存率为42.6%,化疗为13.2%,中位无进展生存率为7.2个月对比5.5个月(图2)。Nivolumab联合Ipilimumab的客观有效率为45.3%,化疗的客观有效率为26.9%(图3)。Nivolumab联合Ipilimumab对化疗的无进展生存情况在亚组中大致一致:PD-L1表达水平高于1%的患者和PD-L1表达水平低于1%的患者(图4)。以上证明了TMB独立于PD-L1表达之外(图5),成为一个预测免疫治疗疗效的分子标志物,可以更好的区分获益人群;同时Nivolumab联合Ipilimumab治疗在TMB高的NSCLC患者中,或许可作为一线治疗选择。
图1 Single Cell ATAC Solution实验流程
图2 TMB≥10mut/Mb的患者,Nivolumab联合
Ipilimumab与化疗的无进展生存率比较
图3 TMB≥10mut/Mb的患者,Nivolumab联合
Ipilimumab与化疗的客观缓解率比较
图4 TMB≥10mut/Mb的患者,PD-L1表达≥1%或PD-L1表达<1%的Nivolumab联合Ipilimumab与化疗
的 无进展生存率比较
图5 TMB≥10mut/Mb的患者,鳞癌或非鳞癌的Nivolumab联合Ipilimumab与化疗的无进展生存率比较
参考文献
1. Hellmann MD, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. The New England Journal of Medicine. 2018, 31;378(22):2093-2104.
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